高效减重15公斤却可能增加风险？「减肥神药」的机遇与挑战近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂得到了产业的广泛关注。在治疗糖尿病外，研发人员们发现它在减肥领域的广阔应用前景。此外，一些研究也发现，这类药物不仅在癌症、阿尔茨海默病和帕金森病的治疗上，还有望在的治疗领域开启全新的篇章。一时，此类药物被冠上了“减肥神药 ”的名称，可见它的火热。

　　在热度中，也有一些专家保持冷静。他们指出此类药物最好还是依照医嘱进行使用，仅仅为了保持身材苗条自行使用，是不适合的。此外，也有一些监管机构指出GLP-1受体激动剂在疗效之余，伴随而来的一些副作用和潜在的风险同样不应被忽视。在今天这篇文章中，我们将结合公开资料，和各位读者一道深度了解此类药物的更多细节。

　　上个世纪80年代，一些科学家通过动物器官和细胞实验发现，一种主要在肠道中产生的激素GLP-1能够刺激胰岛素大量分泌，因此，GLP-1被视作糖尿病的有力潜在疗法。尽管GLP-1后续被证实在中也可以增加胰岛素的分泌，但早期实验的结果并不理想，因为天然的GLP-1在血液中的半衰期非常短，不到2分钟就会降解，如果要用它来治疗糖尿病，则需要很大的剂量来达到和维持疗效。但当给予较大剂量的GLP-1时，它又会引起患者的恶心和呕吐。

　　为了解决这一问题，诺和诺德（Novo Nordisk）和礼来（Eli Lilly）等大型医药公司一直在尝试开发出半衰期更长的GLP-1类似物。2005年，全球首款GLP-1受体激动剂艾塞那肽（exenatide）诞生，被批准用于治疗糖尿病。它是一种人工合成、从蜥蜴的毒液中发现的天然GLP-1类似物。相比于GLP-1，它的半衰期更长、同时也确实具有与GLP-1类似的促进胰岛素分泌和减重作用。但这款药物存在着一些局限性，例如可能会增加急性胰腺炎的风险，以及每日需注射两次药物的限制会使患者的依从性不佳，这催生出了患者对更安全、长效、便于使用的GLP-1受体激动剂的需求。

　　2010年，诺和诺德通过对人类的GLP-1进行改造，推出了全球第二款GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（liraglutide）。这款疗法同样用于糖尿病，但仅需每天注射一次。除了控制血糖，这款疗法还因其在减重方面的突出作用，于2014年获批治疗肥胖症。

　　为了进一步延长药物的半衰期，诺和诺德在利拉鲁肽的基础上进行了改进，于是，现在被誉为“减肥神药”的司美格鲁肽诞生了。司美格鲁肽的半衰期长到只需每周注射一次也能保证疗效，更令人惊喜的是，它在减肥上的作用十分惊艳。相比此前上市的大多只能将体重减少5%~10%，司美格鲁肽在临床试验中能将肥胖患者的体重平均降低15%维基体育官方app，并且安全性良好。在2017年获批糖尿病适应症后，司美格鲁肽于2021年顺利将 的适应症收入囊中。

　　随着科学家们对GLP-1受体激动剂研究的不断深入，他们发现这类药物不仅在控制血糖水平和减重方面有着重要的作用，从作用机制上来说还有望在降低心血管疾病风险和治疗成瘾行为方面占据一席之地。

　　在GLP-1受体激动剂的研发过程中，除了最初发现的这类药物对胰岛素分泌的刺激作用，一些科学家们还发现了一些新的线受体激动剂似乎并不只是靠它在肠道或胰腺中的作用来减肥的，而是作为一种神经调节剂通过向大脑发送“吃饱了”的信号来抑制食欲，进而减轻体重。随着科学家们在迷走神经和许多不同的大脑区域上都发现了GLP-1的受体，这一假设也有了成立的生理学基础。

　　研究显示，GLP-1受体激动剂可以与大脑中神经元上的受体结合，尤其可以影响多巴胺信号通路，而多巴胺信号通路与大脑的“奖赏回路（reward pathway）”相关，这一回路通常会让我们对高糖和高脂食物产生强烈的渴望。这意味着，GLP-1受体激动剂可以“双管齐下”地抑制食欲——一方面可以作用于肠道中的GLP-1受体，通过延缓胃排空抑制身体饥饿时所产生的食欲，另一方面可以作用于大脑神经元上的GLP-1受体，从而抑制那些仅仅是因为“嘴馋”而产生的享乐性食欲。

　　尽管GLP-1相关疗法导致体重减轻的确切机制尚不清楚，但可以明确的是，这些药物能够以多种方式发挥作用。一些研究人员认为，其中起更主要作用的可能还是这种能够改变驱动的大脑回路机制。如果这一假设成立，那么减肥将不再是靠意志力抵抗高热量食物“上瘾”的痛苦过程，我们可以通过使用正确的药物以一种更“无痛”的方式达到减肥的目的。

　　如果使用GLP-1受体激动剂可以令患者不再对高热量饮食“上瘾”，那它或许也能帮助成瘾患者戒除上述这些成瘾物质。事实上，科学家们已开展了一些与GLP-1受体激动剂相关的抗成瘾研究。

　　在多种动物模型中，GLP-1受体激动剂已展现出能够减少成瘾行为的作用，例如显著减少酒精成瘾猴子的酒精摄入量、减少尼古丁成瘾小鼠的尼古丁摄入量，甚至可以减少海洛因成瘾大鼠寻求毒品的次数，并防止它们随着时间的推移增加海洛因的需求量。其中一些GLP-1受体激动剂的抗成瘾作用在敲低或使用药物阻断神经元上的GLP-1受体后消失了，这表明，GLP-1神经元或许可以作为这些成瘾物质的“饱腹感传感器”，通过刺激神经元上的GLP-1受体，我们将有望改善成瘾行为。

　　在尼古丁替代疗法的基础上辅助使用艾塞那肽可以减少治疗结束后受试者对尼古丁的渴望，并减少戒烟造成的体重增加。

　　使用功能性核磁共振成像（fMRI）对127名受试者的大脑进行监测后他们发现，接受艾塞那肽治疗的受试者在看到酒类图片时，大脑“奖赏中心”的活动不再增加。尽管在这项研究中，整体受试者的饮酒水平并没有显著下降，但是在身体质量指数（BMI）超过30的肥胖患者中，研究人员观察到酒精使用量和大量饮酒天数的降低。

　　如果GLP-1受体激动剂类药物在这些抗成瘾研究中取得明确的结果，那此类药物将有望成为这些成瘾类物质的通用解毒剂，有潜力满足各类成瘾问题领域的巨大未竟需求！

　　除了在治疗成瘾行为方面的潜力，GLP-1受体激动剂在降低心血管疾病风险方面也被寄予厚望。早在2016年，研究人员就在具有高心血管风险的2型糖尿病患者中开展了一项相关研究，并取得了积极的结果。该研究共招募了3297名患者，目的是探究接受司美格鲁肽是否能降低这类患者的心血管疾病发病风险，包括心血管死亡率、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的发生率（这一组结果缩写为MACE）。结果显示，

　　与安慰剂组患者相比，接受司美格鲁肽组患者的MACE发生风险降低了26%，但两组的心血管死亡率相似。

　　由于肥胖是心血管疾病的重要风险因子之一，所以减轻体重理论上也应该能降低受试者的心血管疾病风险，然而这一推测尚未得到临床试验的验证。为了探究单纯使用GLP-1受体激动剂减肥是否可以预防心血管问题，研究人员设计了一项将糖尿病患者完全排除在外的新临床试验。这项研究为期5年，计划在17500名超重/肥胖并有心血管疾病历史的患者中评估司美格鲁肽对心血管疾病死亡的影响，预计将在近期公布结果。

　　如果该试验结果积极，影响将是巨大的，人们对肥胖的看法或许会完全改变——肥胖将不再只是一种个人审美问题，它或许会被认可为一种真正的疾病，从而改变其整个治疗范式。

　　与所有药物一样，GLP-1激动剂也有潜在的副作用和不良反应。以司美格鲁肽注射剂为例，其药物使用说明书上列出的常见（出现在＞10%的受试者中）不良反应就包括恶心（44%）、腹泻（30%）、呕吐（24%）、便秘（24%）、腹痛（20%）、头痛（14%）和疲劳（11%）。而可能出现的严重不良反应包括产生甲状腺C细胞肿瘤的风险、急性胰腺炎、急性胆囊疾病、低血糖、急性肾损伤、超敏反应、2型糖尿病患者的糖尿病视网膜病变并发症，以及心率增加。

　　如果GLP-1受体激动剂可以全面减少或消除人类的各种，这是否会增加使用者的抑郁或风险？

　　目前，尚不清楚是否是这些药物直接导致了这些事件的发生，但在使用GLP-1受体激动剂时，也需要警惕这类潜在的风险。

　　首先，我们不能将GLP-1受体激动剂视为万能的解决方案，盲目地使用。其次，在使用这些药物时，使用者应密切关注自身的反应，并与医生保持紧密沟通。最后，虽然GLP-1受体激动剂可以帮助减轻体重，但一些研究显示，这类减重药物在减重的同时会使人掉肌肉，而肌肉的流失会增加患心血管疾病、骨质疏松症和其他疾病的风险。此外，还有一些研究显示，停用此类药物后，曾经减掉的体重还会长回去。因此，

　　我们不应该单纯依赖药物来减肥，而是应该在药物辅助的同时继续注重均衡的饮食，控制摄入的热量，并保持适度的体育锻炼。